רפואת הנפש
רפואת הנפש

מאמרים - שונות NOS

טיפול באמצעות גירוי וגאלי בחולים עם דיכאון עמיד/ ד"ר קרני רובין

למרות ארסנל רחב של תרופות נוגדות דיכאון וטיפולים פסיכותרפיים מהסוגים השונים, רק כשני שליש מהחולים הסובלים מ – Major Depressive Disorder ישיגו תוצאות משביעות רצון מהטיפול. שליש מהחולים לא יגיבו לטיפולים האמורים או יפתחו בהמשך עמידות או אי סבילות לטיפול. חולים מסוג זה, העמידים לטיפול, מוגדרים כ- Treatment Resistant Depression (TRD).
חולי ה-TRD מהווים את אוכלוסיית החולים הקשה ביותר, חלקם מגיע לאשפוזים ממושכים ונמצא בקבוצת סיכון גבוהה להתאבדות. מעבר לסבלם הקשה של חולים אלו ושל בני משפחותיהם, תפקודם החברתי והתעסוקתי נפגע קשות גם כאשר הפוטנציאל הבסיסי שלהם גבוה. קבוצת חולים זו צורכת פי 6 יותר טיפולים רפואיים מחולי דיכאון רגיל, ועל כן עלות הטיפול בה למערכת הבריאות גבוהה במיוחד.

כנגד זאת, למעלה מ-70% מהחולים מגיבים לטיפול בנזעי חשמל (ECT) כשהוא ניתן כטיפול אדג'ובנטי לטיפול התרופתי. אולם, ללא טיפול אחזקתי ב- ,ECT אשר איננו מקובל כיום, יחזרו למעלה ממחציתם תוך מספר חודשים למצבם הדיכאוני. במילים אחרות מדובר בטיפול יעיל אשר אין לו אפקט מתמשך, ומכאן עולה כי קיים צורך רב במציאת פתרון נוסף , גם אם הוא טיפול אדג'ובנטי, שיהיה בעל יעילות מתמשכת.

טיפול יעיל מסוג זה, שהוא בעל יעילות מתמשכת, ניתן למצוא בגירוי הואגוס באמצעות קוצב Vagus Nerve Stimulator (.(VNS



תאריך פרסום: 14/11/2007

טיפול   באמצעות גירוי וגאלי בחולים הסובלים מדיכאון עמיד

ד"ר קרני רובין

המאמר פורסם במגאזין מדיסין פסיכיאטריה 

נשלח למערכת באדיבות המחברת ומערכת חוברת MEDICINE

 

סקירת מאמרים בנושא יעילות הטיפול באמצעות השתלת קוצב לצורך השגת גירוי וגאלי (VNS) בחולי דיכאון עמיד

 

רקע כללי

 

דכאון מג'ורי (Major Depression) הנה אחת מההפרעות הביאולוגיות הקשות והשכיחות ביותר ,(15% lifetime prevalence) הגורמות למוגבלות קשה וסבל רב ולאחוזי תמותה גבוהים משניים להתאבדויות ומהסיכון המוגבר המוכח למחלות נלוות כגון התקפי לב ושבץ מוחי  ( .(Carney et all  2003 נמצא כי אדם הסובל מדיכאון נמצא בסבירות הגבוהה פי 35 להתאבד מאדם שאינו דיכאוני, ואכן כ-15% מכלל החולים המגיעים לאשפוז בשל הפרעה זו, מתאבדים.

למרות ארסנל רחב של תרופות נוגדות דיכאון  וטיפולים פסיכותרפיים מהסוגים השונים,  רק כשני שליש מהחולים הסובלים מ – Major Depressive Disorder ישיגו תוצאות משביעות רצון מהטיפול. שליש מהחולים לא יגיבו לטיפולים האמורים או יפתחו בהמשך עמידות או  אי סבילות לטיפול.  חולים מסוג זה, העמידים לטיפול, מוגדרים כ- Treatment Resistant Depression (TRD). 

חולי ה-TRD מהווים את אוכלוסיית החולים הקשה ביותר, חלקם מגיע לאשפוזים ממושכים ונמצא בקבוצת סיכון גבוהה להתאבדות. מעבר לסבלם הקשה של חולים אלו ושל בני משפחותיהם, תפקודם החברתי והתעסוקתי נפגע קשות גם כאשר הפוטנציאל הבסיסי שלהם גבוה. קבוצת חולים זו צורכת פי 6 יותר טיפולים רפואיים מחולי דיכאון רגיל, ועל כן עלות  הטיפול בה למערכת הבריאות גבוהה במיוחד.      

כנגד זאת, למעלה מ-70% מהחולים מגיבים לטיפול בנזעי חשמל (ECT) כשהוא ניתן כטיפול אדג'ובנטי לטיפול התרופתי. אולם, ללא טיפול אחזקתי ב- ,ECT אשר איננו מקובל כיום, יחזרו למעלה ממחציתם תוך מספר חודשים למצבם הדיכאוני. במילים אחרות מדובר בטיפול יעיל אשר אין לו אפקט מתמשך, ומכאן עולה כי קיים צורך רב במציאת פתרון נוסף , גם אם הוא טיפול אדג'ובנטי, שיהיה בעל יעילות מתמשכת.

טיפול יעיל מסוג זה, שהוא בעל יעילות מתמשכת, ניתן למצוא בגירוי הואגוס באמצעות קוצב  Vagus Nerve Stimulator (.(VNS

 

הרציונל לטיפול בחולי TRD בעזרת הקוצב הוגאלי (VNS)

להגיון העומד מאחורי השימוש בקוצב הוגאליVNS) ) לצורך השגת גירוי וגאלי כטיפול בחולי דיכאון עמיד, מרכיבים ידועים רבים, למרות שמנגנון השפעתו המוחי אינו ברור במלואו, וביניהם:

1.         עצב הואגוס שולח מידע סנסורי מהפריפריה אל איזורים שונים במוח וביניהם אל ה-Locus Ceruleus, שהינו המקור העיקרי לנוראפינפרין במח, אל ה-Raphe Nuclei, שהוא מקור עיקרי לסרטונין ואל ה-Nucleus Tractus Solitarious.

2.         בדיקות הדמיה פונקציונאליות של המח הראו שקוצב ה-VNS משרה שינויים בזרימת הדם האיזורית במוח (rCBF), הדומים לשינויים הנצפים בזמן שימוש בתרופות נוגדות דיכאון (.(Marangell et all, 2007

3.         בעקבות תצפיות שנעשו בחולי אפילפסיה עמידים, בהם הושתל קוצב וגאלי (VNS) ואשר סבלו בנוסף גם מדיכאון, נמצא כי חל שיפור גם במצב רוחם ובתסמיני הדיכאון מהם הם סבלו, מספר חודשים לאחר השתלת הקוצב   Elger et al, 2000) ו-(Harden et al, 2000. ממצאים מפתיעים אלה הובילו לסדרת ניסויים קליניים שבחנה את השפעת הקוצב הוגאלי (VNS) על חולים הסובלים מדיכאון עמיד (TRD).

הצלחת הניסויים הקליניים הביאה לקבלת אישור ה-CE MARK (השוק האירופאי והקנדי) בשנת 2001 וה-FDA בשנת 2005, לשימוש ב-VNS כטיפול בדיכאון העמיד. בעקבות כך קיבל הטיפול את אישור משרד הבריאות בישראל בשנת 2006 כטיפול בחולים הסובלים מדיכאון עמיד.

    

 

מערכת הקוצב הוגאלי (VNS) ותהליך ההשתלה

בעקבות מחקרים המתנהלים מאז שנות השישים בנושא גירוי חשמלי של עצב הואגוס, פיתחה חברת CYBERONICS האמריקאית בשנת 1988 את קוצב עצב הואגוס (ה-(VNS. קוצב זה  הינו  השתל היחיד שקיבל את אישור ה FDA לטיפול בחולי TRD. טכנולוגית קוצב ה-VNS ייחודית, בעלת פרופיל בטיחותי גבוה במיוחד. הקוצב הושתל כבר ביותר מ-65 מדינות ברחבי העולם סה"כ ביותר מ–50,000 חולים, כטיפול באפילפסיה (החל משנת 1994)  ובכ-3000 חולים הסובלים מדיכאון עמיד (החל מ-2001 ושעיקרם בוצעו משנת 2005). על פי נתוני החברה היצרנית 3 מתוך כל 4 חולים חוזר לניתוח החלפת קוצב בתום חיי הסוללה (6-11) שנים.

 

 הטכנולוגיה מבוססת על גירוי חשמלי של עצב הואגוס באזור הצווארי.  גירוי זה מועבר למח באמצעות סעיפי עצב הואגוס. הגירוי שהינו חשמלי, מושג באמצעות קוצב זעיר הפועל ללא התערבות החולה, באופן אוטומטי, במשך 24 שעות ביממה בדומה לקוצב הלב. הקוצב מושתל משמאל, מתחת לעצם הבריח בסמוך לבית השחי, בדרך כלל תת-עורית (בחולים רזים במיוחד, הקוצב מושתל תת-שרירית באותו האיזור). מהקוצב מועבר באופן תת עורי מוביל דק, המכיל שני חוטים סליליים דקים (האלקטרודות) המתחברים לעצב הואגוס באמצעות קצוות ספיראליים הניתנים לליפוף סביב העצב הוגאלי השמאלי, וזאת לאחר חשיפתו באמצעות חתך קטן נוסף בצוואר משמאל. החיבור הינו תמיד לעצב הוגאלי השמאלי ולא בצד הימני, בכדי להקטין את הסיכוי לברדיקרדיה או להפרעות קצב. הפרוצדורה הניתוחית הנה קצרה ובטוחה.

 

לאחר ההשתלה מבקר החולה אצל הרופא המטפל, בתקופה הראשונה אחת לשבועיים וזאת בכדי לתכנת את הקוצב באופן טלמטרי (באמצעות מחשב כף יד ייעודי ושרביט תכנות המונח על חזה החולה מעל אזור השתלת הקוצב) בכדי להשיג עוצמת וקצב גירוי יעילים. לאחר שמושג הגירוי המתאים, מבוצעת בדיקת מעקב אחת לכמה חודשים.

  

   

 

הערכים המקובלים לתכנות ה-VNS

 

א. עוצמת הזרם - תחום עוצמת הזרם הניתן לתכנות mA 3.5-0.25 ( בד"כ יתחיל הרופא בתכנות של mA0.25  ומדי ביקור יעלה בהדרגה בעוצמה עד להשגת המינון הרצוי) .

 

ב. התדירות - תחום התדרים הניתן לתכנות הינו Hz 30-1 (ערך מקובל לתכנות הנו Hz20 ).

 

ג. רוחב הפעימה - תחום רוחב הפעימה הינו microseconds 1000 –130 ( ערך מקובל לתכנות microseconds 500 ).

 

ד. משך זמן הגירוי - משך זמן הגירוי הינו 60 –7 שניות (זמן מקובל לתכנות הוא 30 שניות).

 

ה. משך זמן ההפסקה בין הגירויים - משך זמן ההפסקה בין הגירויים הינו 180- 0.2 דקות (זמן מקובל לתכנות הוא 5 דקות).

 

במהלך השנתיים האחרונות (לאחר שהטיפול קבל את אישור ה- FDA בארה"ב) בוצעו כבר כ- 3,000 השתלות ( כ 2,700 מהם באופן מסחרי)  כטיפול בחולי TRD בעיקר בארה"ב. לאחרונה החל גם השיווק באירופה.

 

 

המחקרים לגבי יעילות הטיפול בחולים הסובלים מ-TRD באמצעות הגירוי הוגאלי ((VNS

 

 Harden et al, 2000- תאר במחקרו, בעזרת שימוש בסקאלות הערכה שונות, את מידת השיפור במצב הרוח אצל חולי אפילפסיה מבוגרים לאחר השתלת קוצב וגאלי וטיפול ב-VNS.

 

 Sackeim et al, 2001-  סקרו בעבודתם שנעשתה כ"פילוט"  ב-60 חולי ,TRD  בהם הושתל קוצב וגאלי וניתן טיפול  ב-VNS כטיפול אדג'ובנטי. להשתלה קדמו שבועיים של הערכה בסיסית והקוצב הופעל לראשונה רק שבועיים לאחר ההשתלה. לאחר 10 שבועות נוספים נערכה שוב הערכה רפואית לחולים והתקבלו התוצאות הבאות: מתוך 59 חולים שסיימו את המחקר (אחד החולים החלים עוד לפני הפעלת הקוצב) אחוז המגיבים לטיפול היה 30.5% לפי HRDS-28, 34% לפי MADRAS, ו-37.3% לפיCGI-I . חולים שמעולם לא טופלו בנזעי חשמל ECT נטו להגיב פי 3.9 יותר מאשר כאלו שעברו טיפול בנזעי חשמל ECT.

 

 Nahas et al, 2005- בדקו במשך תקופה של 24 חודשים, את ההשפעה של השתלת קוצב וגאלי ומתן טיפול  ב-VNS כטיפול אדג'ובנטי לתרופות, ב-59 חולים דיכאוניים כרוניים או חולים שסבלו מאפיזודות חוזרות של דיכאון או חולים בעלי הפרעה דו קוטבית (II or I).  שינויים בתרופות או בתכנות הקוצב הורשו רק לאחר 3 החודשים הראשונים. תגובה ((response הוגדרה כהפחתה של 50% ויותר בסקאלת המילטון (HAM-D-28) ורמיסיה הוגדרה כפחות מ–10 נקודות בסקאלת המילטון (HAM-D-28).  אחוזי התגובה במחקר זה היו 31% (18/59) לאחר 3 חודשים והשתפרו ל-44% (29/59) לאחר שנה ו-42% (25/59) לאחר שנתיים של טיפול. אחוזי הרמיסיה היו 15% (9/59) לאחר 3 חודשים והשתפרו ל 27% (16/59) לאחר שנה ו-22% (13/59) לאחר שנתיים.

 

תוצאות מחקר זה הראו כי חולי TRD המגיבים לטיפול של גירוי וגאלי, צפויים לשמור את התגובה החיובית לאורך זמן.

 

Rush et al, 2005 - הציג את תוצאות המחקר המבוקר היחידי כפול הסמיות (Double blind) שערך השוואה בת 10 שבועות בין קבוצת מושתלי קוצב וגאלי פעיל (VNS) לקבוצת בקרה שהושתל בה קוצב שאינו פעיל (Sham). במחקר נבדקו 235 חולי MDD מתוכם 25 חולים עם הפרעה דו קוטבית. כל הנבדקים לא הגיבו ל2-6 טיפולים תרופתיים קודמים. לאחר 10 שבועות אחוזי המגיבים בקבוצת הקוצב הוגאלי הפעיל (VNS) היו 15.2% (112) ואילו בקבוצת הביקורת (Sham) היו 10% (110).

 

במחקר זה לא הושגה תוצאה בעלת מובהקות סטטיסטית ולא נמצאו עדויות ליעילות קצרת טווח בטיפול בחולי TRD בעזרת השתלת קוצב וגאלי. יש לציין כי עוצמת הגירוי בה השתמשו החוקרים הייתה נמוכה וזאת בכדי שהחולים לא יזהו לאיזה קבוצה הם משתייכים, כתוצאה מהופעת תופעות הלוואי הקלות או מהעדרם. 

 

במעקב ארוך הטווח, , אחר אותם חולים ,(185) משהועלתה עוצמת הגירוי, נצפתה שונות בעלת מובהקות סטטיסטית. לאחר שנה מיום השתלת הקוצב הוגאלי ,VNS הגיבו לטיפול 27.2% (55/202) ולרמיסיה הגיעו 15.8% (32/202) מהחולים.  תוצאות מחקר גלוי תווית ((open label  זה שוב הראו כי ל-VNS פוטנציאל בטיפול ארוך טווח בחולי TRD המתגבר עם הזמן.

 

- George et al, 2005 במחקר זה נערכה השוואה בין קבוצת חולי TRD שטופלה ב-VNS בנוסף לטיפול התרופתי הרגיל (Treatment As Usual - TAU) לבין קבוצת חולי TRD שקיבלה טיפול תרופתי רגיל בלבד (TAU).  הקריטריונים להכללת החולים בקבוצת  (205)VNS+TAU היו כמעט זהים לקריטריונים בקבוצת (124)TAU וכמו כן שתי קבוצות החולים היו דומות בנתונים דמוגרפיים, פסיכיאטריים, היסטוריה טיפולית וברמת חומרת העמידות לטיפול. לאחר שנה הגיבו לטיפול 27% בקבוצת TAU+VNS לעומת 13% בקבוצת TAU בלבד. תוצאות מחקר זה מצביעות על יעילות גבוהה יותר של הטיפול ב-VNS כתוספת לטיפול התרופתי הרגיל מאשר לטיפול בתרופות בלבד.

 

Frick et al, 2006   - מציג את תוצאות הביניים של מחקר גלוי תווית, רב מרכזי, הנערך באירופה, בו משתתפים חולים הסובלים מדיכאון כרוני העמיד לטיפול או חולים שסובלים מגלים דיכאוניים שחוזרים למרות הטיפול.

 

לאחר השתלת הקוצב והפעלתו, נערך מעקב של שנה אחר החולים וחומרת הדיכאון הוערכה בעזרת סקאלת HRDS-28 ו–IDS-SR.  בתום החלק האקוטי,לאחר 3 חודשים, 44% מהחולים הגיבו לטיפול ו- 21% נכנסו לרמיסיה. לאחר שנה עלו האחוזים ונמצא כי 58% מהנבדקים הגיבו ו-36% מהנבדקים נכנסו לרמיסיה.  במהלך מחקר זה סה"כ 48% מהחולים דווחו בדיווח עצמי  על תגובה יציבה, 33% דווחו על תגובה חולפת ו-19% על כך שהם לא הגיבו כלל לטיפול. תוצאות אלו מצביעות על יעילות הטיפול ב- VNS בחולים הסובלים מדיכאון עמיד ((TRD, וכי היעילות מתגברת לאורך הזמן ואף נשמרת במשך תקופה ארוכה באחוז גבוה מהחולים שהגיבו לטיפול.

 

2007 Burke הציג  בכנס APA (בפוסטר) נתונים ממחקר בו נכללו 235 חולים שסבלו מדיכאון עמיד ( (TRDאשר הושתל בהם קוצב VNS אשר באמצעותו קיבלו טיפול בגירוי וגאלי. חולה אחד (0.27%)  התאבד עוד בשלב האקוטי של המחקר, 8 חולים נוספים בצעו 10 ניסיונות התאבדות. 8 מניסיונות ההתאבדות אירעו במהלך 12 החודשים הראשונים של המחקר ו-2 נוספים במהלך 12 החודשים שלאחר מכן. 32 מהחולים דווחו על מחשבות אובדניות בשלב המקדים (baseline) של המחקר, רק 4 מתוך 32 חולים אלו, המשיכו לדווח על מחשבות אובדניות  6 חודשים לאחר השתלת הקוצב. חולים רבים מתוך משתתפי המחקר היו בעלי היסטוריה של ניסיונות התאבדות ואשפוזים פסיכיאטריים ונכללו בקבוצת חולים בעלי סיכון גבוה להתאבדות.

 

מחבר המחקר מסכם כי בקרב חולי ה-TRD אשר טופלו בקוצב וגאלי VNS במשך 24 חודשים נרשמה הפחתה  בנסיונות התאבדות, במחשבות אובדניות והפחתה באשפוזים כתוצאה מהחמרה במצב הדיכאון.  לטיפול האדג'ובנטי בגירוי וגאלי (VNS) תפקיד חשוב בהפחתת מספר התאבדויות בחולים הסובלים מדיכאון עמיד TRD)).   

 

Sackeim et al, 2007 - חוקרים אלו ביצעו שני מחקרים בחולי TRD שטופלו בגירוי וגאלי ((VNS אשר בדקו עד כמה נשמרת לאורך הזמן, התגובה לטיפול שהושג יחסית מהר לעומת אלו שהגיבו לאט יותר.

 

החולים שנבדקו בשני המחקרים נדרשו לשפר לפחות 50% מתסמיני הדיכאון בכדי שהשינוי במצבם יוכר כתגובה לטיפול. המגיבים מהר, השיגו יעד זה 3 חודשים לאחר תחילת הטיפול והמגיבים לאט, השיגו יעד זה לאחר שנה. בדיקות נוספות נערכו בשתי נקודות זמן נוספות, שנה ושנתיים לאחר השגת התגובה לטיפול.

 

מתוך קבוצת המגיבים מהר במחקר הראשון, 72.2% ו- 61.1% המשיכו להגיב לטיפול גם לאחר שנה ושנתיים בהתאמה, ומקבוצת המגיבים לאט מאותו המחקר המשיכו להגיב לאחר שנתיים 78.8% (14) .  ואילו במחקר השני, מתוך קבוצת המגיבים מהר  63.3% ו- 76.7% המשיכו להגיב לטיפול גם לאחר שנה ושנתיים בהתאמה, ומקבוצת המגיבים לאט מאותו המחקר המשיכו להגיב לאחר שנתיים 65% (40) .

 

בקבוצות המגיבים לאט או מהר נערכו פחות שינויים בתרופות מאשר בקרב אלו שלא השיגו תגובה לטיפול. בשני המחקרים, ניתוח התוצאות שהתקבלו בעזרת שימוש במספר שיטות הערכה,  מראה שיפור יציב לאורך זמן בקרב קבוצת המגיבים מהר והמגיבים לאט.  למרות שדרגת הכרוניות והעמידות לטיפול  בין החולים השונים הייתה שונה, אחוזים גבוהים מבין אלו שהצליחו להגיב לטיפול בגירוי הוגאלי(VNS)  שמרו על התגובה בהמשך.

 

 

הבטיחות ותופעות הלואי

 

ה- VNS הוא טיפול בעל  פרופיל בטיחותי גבוה. אין בטיפול כל   אינטראקציה עם  תרופות או תגובות מערכתיות קשות וכן אין כל דווח על תופעות לוואי קוגניטיביות או סדטיביות.

 

Ben Menachem&French, 2005 -  תופעות לוואי קלות מוכרות בקרב חלק מהמושתלים הנן בעיקר צרידות, שיעול קל, גירוי מקומי בצורת דגדוג באיזור הגרון המופיעים רק בזמן הגירוי. בנוסף היו מספר דווחים על קשיים בבליעה בעת הגירוי החשמלי. תופעות אלו נוטות להיחלש ולהעלם עם הזמן. באחוז אחד מהמושתלים הופיע זיהום מקומי ואחוז אחד סבל משיתוק חולף של מיתר קול אחד(חלף לאחר מספר חודשים).               

 

כסיכום ניתן לומר כי המידע הקליני המצטבר, מצביע על יעילות הטיפול בגירוי וגאלי באמצעות השתלת קוצב וגאלי (VNS) ועל השפעתו בהפחתת מספר התאבדויות בחולים הסובלים  מדיכאון עמיד (TRD). הטיפול הוא בעל השפעה ארוכת טווח, בשל השפעתו האנטי דכאונית שהולכת ומתגברת עם הזמן ונשמרת לאורך זמן. כאמור עלויות הטיפולים הרפואיים בחולי דיכאון עמיד  TRD הנן גבוהות במיוחד עקב צריכה מוגברת של תרופות אשפוזים וטיפולים רפואיים שונים. באנליזה כלכלית שנערכה בישראל לפי נתונים מארה"ב וארצות אירופה, נמצא כי החזר עלות השתלת הקוצב ROI)) בחולים המתאימים בישראל, מושג כבר  אחרי 6 שנים.  בנוסף יש להדגיש כי הטיפול באמצעות השתלת קוצב וגאלי VNS))  הנו בעל פולשנות מינימאלית ובטיחות גבוה ביותר.

 

 

 

 

 

תגובות

הוספת תגובה

אלמוניתאלמונית29/7/2011

קוצב. האם מתאים לכל אחד האם יעיל יותר ממגנטים לעומק איך מקבלים כזה טיפןל

לילילילי9/7/2011

עלות למטופל-מי ואיפה מבצע ההשתלה [ל"ת].

אודה על מידע נוסף:

מי ואיפה בארץ  מבצע ההשתלה?

ממתי הקוצב משפיע?

כמה השתלות בוצעו כבר בארץ?

מה העלות האם יש השתתפות הקופות חולים (מכבי)  ?

 

הלואי ויהיה מזור

תודה

לילי

רונית לזררונית לזר19/11/2007

מאמר מרשים ומעורר תקוה!.

ד"ר קרני,

נהניתי לקרוא את מאמרך (למרות,שאיני רופאה ושפת המחקר בתחום זרה לי) ,  נשמע כי לVNS יש לו את כל היתרונות הנדרשים, אפקט יעיל, מתמשך וכנראה גם זול יחסית.. אין ספק שיש בו נימה אופטימית ותקווה לחולי ה-TRD, למשפחותיהם וגם לנו לאנשי המקצוע שלא פעם מודאגים ממצבם המתמשך, מלא הסבל והכאב.

רונית

צרו קשר

מוזמנים ליצור עימי קשר.


×Avatar
זכור אותי
שכחת את הסיסמא? הקלידו אימייל ולחצו כאן
הסיסמא תשלח לתיבת הדוא"ל שלך.